سال ۲۰۰۹ دونالد اینگبر و همکارانش در موسسه‌ی ویس دانشگاه هاروارد مقاله‌ای برای مجله‌ی Science فرستادن که یک ریه‌ی مصنوعی رو توصیف می‌کرد. این ریه از یک فلش کوچک‌تر بود، از یک تکه پلیمر شفاف ساخته شده بود که داخلش کانال‌های باریکی داشت، و دیواره‌ی این کانال‌ها رو با همون سلول‌هایی پوشونده بودن که کیسه‌های هوایی و رگ‌های ریه‌ی انسان رو می‌پوشونن. وقتی هوا رو در اتاقک‌های کنار کانال‌ها پمپ می‌کردن، کل دستگاه منظم باز و بسته می‌شد. به عبارت ساده‌تر، نفس می‌کشید.
سردبیرهای Science مقاله رو رد کردن و پیشنهاد دادن همون آزمایش‌ها رو روی موش هم انجام بدن. درخواست بی‌منطقی هم نبود، چون روش تازه بود و مقایسه‌اش با موش کمک می‌کرد معلوم بشه قابل اعتماده یا نه. گروه اینگبر آزمایش‌ها رو روی موش هم تکرار کرد و مقاله یک سال بعد چاپ شد، و از اون موقع نزدیک ۵۴۰۰ بار بهش ارجاع داده‌ن.
حالا قصه‌ی امسال رو کنارش بذار. به گفته‌ی یکی از مدیران شرکت آلمانی TissUse که همین تراشه‌ها رو می‌سازه، چند ماه پیش یک شرکت دارویی سراغشون اومده که سازمان غذا و داروی آمریکا اجازه‌ی شروع آزمایش انسانی داروش رو نداده بود. دلیلش این بود که شرکت فقط داده‌ی حیوانی آورده بود و سازمان داده‌ی تراشه یا روشی هم‌ارز اون رو می‌خواست. در هفده سال، معیار کاملا برعکس شده.
ولی این وسط یک سوال هست که کمتر کسی بلند می‌پرسه، و این نوشته درباره‌ی همونه. وقتی روش تازه رو با موش می‌سنجیم، خود موش رو با چی سنجیده بودیم؟
ریه‌ای که نفس می‌کشید
اول ببینیم این دستگاه‌ها دقیقا چی‌ان، چون اسمشون گمراه‌کننده‌ست. اندام روی تراشه (organ-on-a-chip) یعنی یک تکه پلاستیک شفاف کوچک که داخلش کانال‌هایی هست و در این کانال‌ها سلول‌های انسانی یک عضو مشخص رو کشت می‌دن، طوری که سلول‌ها همون حرکت و جریانی رو حس کنن که در بدن حس می‌کنن.
در ریه‌ی اینگبر، سلول‌های کیسه‌ی هوایی یک طرف یک غشای سوراخ‌دار رشد می‌کنن و سلول‌های دیواره‌ی رگ طرف دیگه، و کانال‌های خلأ بافت رو مرتب می‌کشن و رها می‌کنن تا حرکت تنفس رو تقلید کنن. وقتی باکتری رو در کانال هوا و گلبول سفید رو در کانال خون ریختن، گلبول‌های سفید از غشا رد شدن و باکتری‌ها رو بلعیدن؛ یعنی همون واکنش التهابی‌ای که در ریه‌ی واقعی اتفاق می‌افته.
از اون موقع تا حالا کبد و قلب و کلیه و مغز و حتی جفت روی تراشه هم ساخته شده، و تا ده عضو رو به هم وصل کرده‌ن تا رفتار چند عضو کنار هم شبیه‌سازی بشه. هیچ‌کدوم بدن کامل نیستن، ولی سلول‌هاشون از انسانه و نه از موش یا میمون.
چرا اصلا باید عوضش کرد
جواب کوتاهش یک عدده. حدود ۹۲ درصد داروهایی که وارد آزمایش انسانی در آمریکا می‌شن هیچ‌وقت به بازار نمی‌رسن. بعضی‌هاشون دلیل تجاری دارن، ولی خیلی‌هاشون به این خاطر شکست می‌خورن که در انسان بی‌اثر یا خطرناک از آب در میان، به شکلی که آزمایش حیوانی پیش‌بینیش نکرده بود.
انصاف حکم می‌کنه بگیم این عدد به‌تنهایی همه‌ی تقصیر رو گردن موش نمی‌اندازه. طراحی بد مطالعه و پیچیدگی خود بیماری هم سهم دارن، و خود گزارش IEEE Spectrum هم همین قید رو گذاشته. ولی در اینکه حیوان برای خیلی از بیماری‌ها جانشین بدی برای انسانه تردید زیادی نیست. و خطا از هر دو طرف می‌تونه باشه؛ همون‌طور که موش ممکنه دارویی رو بی‌خطر نشون بده که در انسان آسیب می‌زنه، ممکنه دارویی رو هم خطرناک نشون بده که در انسان جواب می‌داد. بعضی پژوهشگرها حتی می‌گن اگه آسپرین یا استامینوفن بعد از قواعد امروزی آزمایش کشف شده بودن، شاید کنار گذاشته می‌شدن.
در باز شد، ولی فقط در
سوال بعدی اینه که اگه این‌قدر روشنه، چرا عوض نشده؟ چون تا همین چند سال پیش قانون اجازه نمی‌داد. مقررات آمریکا آزمایش حیوانی رو برای هر داروی تازه اجباری می‌دونست، و تا قانون نپذیره، هیچ شرکتی دلیلی نداره روی روش دیگه‌ای سرمایه بذاره.
این سد کم‌کم برداشته شد. اواخر ۲۰۲۲ قانونی تصویب شد که صریحا اجازه داد روش‌های غیرحیوانی هم در آزمایش‌های پیش از انسان استفاده بشن. سال ۲۰۲۵ سازمان غذا و دارو تعهد داد آزمایش حیوانی رو از قاعده به استثنا تبدیل کنه، و مؤسسه‌ی ملی سلامت آمریکا هم شرط گذاشت که پژوهش‌هایی که با حیوان کار می‌کنن باید روش غیرحیوانی هم کنارش داشته باشن. اروپا و بریتانیا هم برنامه‌ی کنار گذاشتن آزمایش حیوانی رو اعلام کرده‌ن.
و ۲۱ سپتامبر امسال، سازمان غذا و دارو قاعده‌ای منتشر کرد که در مقرراتش عبارت «آزمایش حیوانی» رو با «آزمایش غیربالینی» عوض می‌کنه. ولی ارزش داره دقیق بخونی این قاعده چی کار می‌کنه و چی کار نمی‌کنه. آزمایش حیوانی رو ممنوع نمی‌کنه، معیار شواهد لازم رو تغییر نمی‌ده، و هزینه‌ی تازه‌ای هم به شرکت‌ها تحمیل نمی‌کنه. فقط زبانی رو برمی‌داره که می‌شد ازش این‌طور فهمید که آزمایش حیوانی تنها راه قابل قبوله. کنارش هم پایگاهی با ۲۵ نمونه‌ی واقعی از کاربرد این روش‌ها راه انداخته. یعنی در باز شده، ولی هنوز کسی وادار نشده از اون رد بشه.
آزمونی که برای هر کاربرد دوباره برگزار می‌شه
حالا به جای سخت ماجرا می‌رسیم. اجازه‌ی قانونی کافی نیست، چون باید ثابت کنی روشت قابل اعتماده، و این اثبات گرون‌ترین بخش کاره.
اینگبر این رو خیلی صریح می‌گه. تراشه‌هایی که از آزمایشگاه‌های دانشگاهی بیرون میان خوبن، ولی سازمان غذا و دارو رو قانع نمی‌کنن، چون باید هر جای دنیا همون نتیجه رو بدن. برای همین باید محصولی تجاری باشن که به تعداد زیاد ساخته بشه و معیارهای دقیقی رو رعایت کنه. حتی تفاوت‌های خیلی کوچک در ژلی که سلول‌ها روش رشد می‌کنن می‌تونه الگوی رشد کاملا متفاوتی بده.
حالا عددهای یکی از معدود مطالعه‌هایی رو که این اثبات رو واقعا انجام داده دنبال کن، چون نشون می‌ده چرا این کار این‌قدر کند پیش می‌ره. شرکت Emulate تراشه‌ی کبدش رو روی ۲۷ دارو به صورت کور آزمایش کرد، یعنی کسی که نتیجه‌ها رو می‌خوند نمی‌دونست کدوم دارو سمیه. برای این کار ۸۷۰ تراشه مصرف شد. از داروهایی که از آزمایش حیوانی سالم رد شده بودن ولی بعدا به کبد انسان آسیب زده بودن، تراشه از هر هشت تا حدود هفت تا رو شناخت، و هیچ داروی بی‌خطری رو هم به‌اشتباه سمی اعلام نکرد.
نتیجه عالیه. ولی هزینه‌اش رو هم ببین. به گفته‌ی گزارش Spectrum، این مطالعه کار ۱۶ نفر تمام‌وقت در ۱۶ هفته رو گرفت، یعنی ۲۵۶ هفته‌ی کاری که می‌شه نزدیک پنج سال کار یک نفر. و بدتر از هزینه، دامنه‌شه. این اثبات فقط برای داروهای مولکول کوچک برقراره؛ اگه همین شرکت بخواد تراشه رو برای داروهای مولکول بزرگ هم به کار ببره، باید یک مطالعه‌ی کامل دیگه انجام بده. و همین ماجرا برای هر تراشه‌ای که در بازاره و هر کاربردی که براش در نظر دارن تکرار می‌شه.
یکی از کسانی که سال‌هاست برای جایگزینی آزمایش حیوانی تلاش می‌کنه، خلاصه‌اش رو این‌طور گفته که این کار خیلی طول می‌کشه و خیلی گرونه، و شرکت‌های کوچک از پسش برنمیان.
کارنامه‌ای که کسی نخوندش
حالا برگرد سراغ اون سوال اول. تراشه باید برای هر نوع دارو و هر کاربرد جداگانه یک آزمون پرهزینه رو پس بده، و معیار قبولی‌اش هم اغلب اینه که با نتیجه‌ی موش مقایسه بشه. ولی موش خودش چطور معیار شد؟
برداشت من اینه که موش معیار شد چون اول اومده بود، نه چون همین آزمون رو پس داده بود. وقتی داور Science در ۲۰۰۹ گفت ریه رو با موش مقایسه کنید، داشت روش تازه رو با روش جاافتاده می‌سنجید، و این دقیقا همون کاریه که هر ارزیابی محتاطی می‌کنه. مشکل جایی شروع می‌شه که روش جاافتاده خودش هیچ‌وقت با خود انسان سنجیده نشده باشه، و با این حال خط‌کش بقیه بمونه.
جالب اینجاست که هر جا کسی زحمت کشیده و کارنامه‌ی موش رو هم کنار کارنامه‌ی تراشه گذاشته، نمره‌ی موش خیلی درخشان نبوده. در یک مطالعه که گزارش Spectrum نقل می‌کنه، شبیه‌سازی رایانه‌ای سلول‌های قلب انسان داروهایی رو که نوع خطرناکی از بی‌نظمی ضربان قلب ایجاد می‌کنن با دقت ۸۹ درصد شناسایی کرد، در حالی که آزمایش‌های حیوانی روی همون داروها ۷۵ درصد دقیق بودن. و آن تراشه‌ی کبد هم دقیقا داروهایی رو گرفت که از آزمایش حیوانی سالم رد شده بودن.
پس کارنامه‌ی موش وجود داره، فقط تا همین اواخر کسی سراغش نمی‌رفت، چون موش در موقعیتی نبود که بخواد چیزی رو ثابت کنه. بار اثبات فقط روی دوش تازه‌وارد بود.
این مشکل برای هر مهندسی آشناست
اگه به‌جای موش و تراشه یک سامانه‌ی نرم‌افزاری قدیمی و یک سامانه‌ی تازه بذاری، همه‌چیز آشنا به نظر می‌رسه. من این صحنه رو بارها در جایگزینی سامانه‌های قدیمی دیده‌ام. سامانه‌ی قدیمی سال‌ها کار کرده، و خروجی‌هاش، از جمله خطاهاش، عملا تبدیل شده‌ان به تعریف رفتار درست. سامانه‌ی تازه هر قدر هم بهتر باشه، اول باید ثابت کنه که همون خروجی‌ها رو می‌ده، و هر جا فرق داشت، فرض اول اینه که سامانه‌ی تازه اشتباه کرده.
راه‌حل معمول هم در هر دو دنیا یکیه. مدتی دو سامانه رو کنار هم اجرا می‌کنی و خروجی‌هاشون رو مقایسه می‌کنی تا اعتماد ساخته بشه. توماس هارتونگ از دانشگاه جانز هاپکینز دقیقا همین رو پیشنهاد می‌ده که آزمایش‌های حیوانی تازه کنار روش‌های جدید و هم‌زمان با اون‌ها انجام بشن تا مقایسه‌ی رودررو ساخته بشه. و جمله‌ای که از او نقل شده کل این نوشته رو خلاصه می‌کنه؛ این جابه‌جایی بیشتر مدیریت تغییره تا فناوری.
ولی یک فرق مهم هم هست. در نرم‌افزار دست‌کم خروجی سامانه‌ی قدیمی رو داری و می‌تونی باهاش مقایسه کنی. اینجا بخش بزرگی از داده‌ی آزمایش‌های حیوانی و انسانی پیشین در اختیار شرکت‌هاست و منتشر نمی‌شه، برای همین حتی مقایسه هم سخته. سازمان غذا و دارو خواسته که یک مخزن باز از داده‌ی سمیت داروها ساخته بشه، و تا این داده بیرون نیاد، هر تراشه‌ی تازه مجبوره کارنامه‌ی خودش رو از صفر بسازه.
چیزی که کم داریم دستگاه نیست
اگه یک چیز از این ماجرا بخوای برداری، اینه که آنچه کم داریم دستگاه بهتر نیست. ریه‌ای که نفس می‌کشه هفده ساله که ساخته شده، و تراشه‌ی کبد داروهایی رو گرفته که از زیر دست موش در رفته بودن.
آنچه کم داریم زیرساخت اعتماده، یعنی چیزهایی که هیچ‌کدوم شبیه یک اختراع نیستن. معیارهای یکسان برای اینکه گروه‌های مختلف بتونن نتیجه‌هاشون رو با هم مقایسه کنن؛ داده‌ی مشترکی که هر شرکت مجبور نباشه از صفر جمعش کنه؛ و بودجه‌ای برای مطالعه‌های مقایسه‌ای که هیچ آزمایشگاه کوچکی به‌تنهایی از پسش برنمیاد.
و زیر همه‌ی این‌ها یک کار ساده‌تر هم هست که هنوز کامل انجام نشده؛ اینکه کارنامه‌ی موش رو هم با همون سخت‌گیری بخونیم که کارنامه‌ی تراشه رو می‌خونیم.